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药物系统生物学二级博士点

时间:2015年06月10日    来源:    作者:    阅读:

一、该学科基本概况

(一)学科内涵

  系统生物学(Systems Biology)是研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成,以及在特定条件下这些组分之间的相互关系的学科,是目前生命科学领域研究的崭新的发展方向,它与之前的实验生物学不同,不以某一个基因或者蛋白质作为研究对象,而是从整体水平来研究基因、蛋白质等之间的相互作用。近年来,系统生物学作为后基因组学时代研究的一个重要内容,已广泛深入到生命科学和医药学的各个领域。

  药物系统生物学是研究药物 (干预系统)与生物机体 (应答系统)组成成分(如基因、mRNA、蛋白质等)的相互作用,观察药物调控机体组分功能状态的过程,探索药物诊断、预防和治疗疾病机制的大科学。药物系统生物学以整体研究为特征,突破了以前“一病一靶一药”的局限,提出了“一药多靶”的疾病网络治疗理念,其研究模式见图1。

图1 药物系统生物学研究模式

(二)国内外设置该学科的状况和发展情况

  系统生物学并非新概念,早在 1948 年,控制论奠基人 Weiner 就曾撰文提出生命科学也应该以“系统”来研究的观点。系统生物学之所以在近年开始兴起是因为以“组学”技术为代表的高通量生物医学技术的迅猛发展产生了海量数据,尤其是基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等,为系统生物学的兴起奠定了基础。另一个原因是复杂网络理论的发展以及信息学、计算机技术的发展也为系统生物学的兴起提供了方法学基础和技术保障。区别于其他的生物学,系统生物学的精髓在于以“系统”的观点研究生命科学,即除了研究细胞或生物体内单个孤立成分的性质,更主要的是研究细胞或生物体的结构动力学及单个生物成分之间在细胞或生物体内的相互作用。2008年,美国国家研究委员会委托诺贝尔奖获得者 Philip Sharp 领导的一个由 16 位顶尖生物学家组成的委员会对未来的“新生物学”进行了展望,他们将系统生物学放在“新生物学”的中心位置。2011 年,生物医学著名期刊 Cell 杂志出版了一期“系统生物学”专刊,表明了系统生物学在生命科学中的重要作用。近10年来,系统生物学在人们对疾病的理解、诊断与治疗等诸多领域都得到越来越多的应用,正在进入生物医学研究的主流。

  药物发现是人类与疾病进行不懈斗争的手段之一。但是药物发现又是非常昂贵且耗时的。据统计, 发达国家研制成功一种新药平均需要 9~ 12年, 耗资约8~12亿 美元。自从 Paul Ehrlich在20世纪初提出化合物受体存在的学说后, 期望设计能与疾病发生发展过程中的关键靶标高度特异地结合的“魔术子弹”成为现代药物发现的核心问题。自20世纪70年代以来, 这种“一药, 一靶, 一病”的还原论方法加速了药物发现的步伐, 支持着制药 工业持续、稳定的高速增长。然而, 这种繁荣的情形在最近十年已不复存在, 制药行业正面临日益巨大的压力: 药物发现过程的成本在升高而成功率在降低。 统计数据显示, 导致目前药物发现高损耗率的两大主要因素是疗效差, 毒副作用高, 这两方面各占损耗率 的30%。新化学实体 ( new chemical entities, NCE)的数量逐年呈下降的趋势, 从年平均 30个左右下降到 2005和 2006年每年只有 18个。而且, 由于 21世纪前10年是世界专利药集中到期阶段, 自 2010年起, 世界制药行业将遭遇近 40年来首次在利润上的大幅下滑。这种困境下,人们开始对过去几十年药物研究中单一靶点药物的主导理念进行了反思, 基于系统生物学的多靶点药物的药物发现理念逐渐成为一种新的趋势。

  目前对药物作用系统性的认识:

  1、高选择性药物 ( selective drugs)治疗复杂疾病的局限

  过去几十年药物发现主要遵循“一 药, 一靶, 一病”的理念, 试图寻找或设计能与疾病相关的某一关键靶标高度特异结合的化学实体。以往人们认为, 高选择性药物能减轻药物因与不必要的次要靶点结合而产生的毒副作用。然而现实与期望相反, 临床发现高选择性药物在治疗复杂疾病方面通常很难达到预期效果, 或产生严重的毒副作用。据 Drug Bank数据库统计, 至今有 60 多种经美国食品与药品管理局( FDA )批准的药物或实验药物被撤回。出现这种因素的原因是人们在开发高选择性药物时忽视了疾病作为一个系统具有的复杂性和稳健性, 即疾病网络与其他分子网络一样都存在冗余性和替代补偿的信号通路。

  2、多组分药物 (multi-component drug)及其协同作用

  多组分药物组合治疗是利用多个活性分子同时作用于多个靶蛋白, 从而对疾病进行调控。这种方法已显示了在治疗复杂疾病方面的良好效果, 成功的例子如艾滋病的鸡尾酒疗法、高血压、癌症的组合用药等。多组分药物的多个活性分子间相互作用, 产生的药物终效应可能大于、等于或小于其各个成分的作用之和, 从而该药物合用结果分别被称为协同、加和或拮抗。一些药物组合分析方法已建立起来, 帮助设计药物实验并分析实验结果, 寻找能产生协同作用的药物组合。

  许多重大疾病, 如肿瘤、神经变性病、糖尿病等的发生, 是多基因作用、多途径的结果, 这可能是针对单一靶标治疗效果不佳的原因之一。系统生物学从整体上同时分析疾病发生的多个靶标, 全面地阐明药物的作用机制。基于系统生物学的药物研发平台,在结构生物学、计算生物学等学科的发展, 以及高内涵药物筛选、生物数学模型等技术的共同推动, 将给新药的研发带来革命性的变化。

  3、系统生物学在中医药研究领域应用现状

  清华大学中药现代化研究中心主任罗国安教授经过多年探索,提出了适合中医药研究的中医药系统生物学研究体系和创新的研究模式,即从“点一点”、“点一系统”发展到“系统一系统”的模式,针对复杂系统,采用层次化、整合各种组学(包括化学物质组学和系统生物学)的方法和逐步优化的策略来研究“系统一系统”的相互作用,整体表征和局部特征相结合、定性测定和定量测定相结合、多学科先进技术相整合,如图2所示。他们已探索了在系统生物学层面将组学研究与特定信号通路的聚焦研究相结合,在基因组学层面将基因表达谱与特定基因定量PCR相结合,在代谢组学层面将代谢指纹图谱与特定通路的多代谢物定量相结合发展定量代谢组学平台技术。

  

图2 系统生物学在中医药研究中应用

  在现代医学理论指导下,采用系统生物学最新技术,发展“药物系统—生物机体系统”的研究方法,全面阐述药物作用机制,为现代药物研究注入新的活力,预计将成为下一阶段药学和生命科学研究的热点。

(三)该学科的主要研究方向及研究内容

  研究方向一:基于系统生物学的药物作用与机制研究

  将药物研究与系统生物学结合, 在各种调控网络的背景中研究多个基因(靶点)之间的作用与联系,系统地预测和解释药物的作用, 发现影响药物有效性和安全性的关键因素, 制定治疗复杂疾病的新策略。本学科方向研究包括:体内外重大疾病模型的建立(包括肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病)、药物对肿瘤的预防和治疗作用、肿瘤的发病机制、肿瘤诊断标志物等。目前本学科方向建立了较完善的 “高通量药物活性筛选平台”、“基因功能验证平台”以及“分子生物学技术平台”等,开展了多胺微环境对肝癌细胞转移性能及AKT功能的影响、肺癌发生中的低氧微环境关键调控蛋白、消栓通络有效成分组基于"神经血管单元(NVU)"治疗缺血性中风的机制、Cajal-Retzius细胞促进移植干细胞在脑片上有序分化、缺锌诱导的DNA异常甲基化在食管鳞状上皮细胞癌变过程中的机理等研究。

  研究方向二:基于系统生物学的小分子药物分子设计研究

  将新药研究与系统生物学相结合, 以多靶点间的相互作用与联系作为新药设计的指导思想, 进而设计新型结构的药物分子,并通过药物筛选发现对系统生物学多个网络具有调控作用的小分子先导化合物,从而产生对复杂疾病具有治疗作用的新药。

  我们基于肿瘤疾病的发生、发展受生命活动中多组分应答分子的调控,利用药物设计的药效团拼合及其生物电子等排原理,用杂环或稠杂环作为抗菌氟喹诺酮C-3羧基的生物等排体,设计抗肿瘤氟喹诺酮C-3杂环类衍生物,并用不对称合成方法对化合物的种类进行扩充,从中发现新药候选化合物。

  研究方向三: 基于系统生物学的中医药研究

  将系统生物学与中医药有机结合,全面阐明中医药“辩证施治”原则,揭示中医药对疾病整体治疗的内涵,指导中药新药研发,传承和发展中医药理论。

  在中医药理论指导下,充分吸收系统生物学最新技术并整合提升发展“系统—系统”的中医药整体系统生物学方法,是符合中医药特点和规律的的创新方法体系。随着中药化学物质组学、中医药基因组学、中医药蛋白质组学、中医药代谢组学以及中医药生物信息学等技术平台的发展和完善,中医药系统生物学整体表征和局部特征信息获取能力和信息处理能力也将得到极大提升。中医药整体系统生物学的快速发展将为中医药现代研究注入新的活力,预计将成为下一阶段中医药学和生命科学研究的热点。

  我们从杜仲、藜芦、功劳木、茜草等中药中提取分离多种活性成分并进行了抗肿瘤、抗HIV、降血糖的药效学、毒理学及作用机制研究。

  研究方向四:基于系统生物学的给药系统研究

  在系统生物学研究过程中,功能性纳/微米材料的研究开发是其重要的一个热点方向,如生物芯片、生物探针、核磁共振成像、细胞分离和染色、药物/基因载体、生物替代材料、生物传感器等。研究内容包括:纳米药物载体;肿瘤特异表达膜蛋白特异性结合肽体内外筛选和鉴定;具有精确表面模式的纳米药物载体,即针对肿瘤的特异性膜蛋白的智能抗癌纳米药物,可以穿透肿瘤,然后在肿瘤深处释放化疗药物,摧毁癌细胞而不会损伤健康细胞等。

  我们相继研制成功了基于高分子聚合物、生物多糖、磁性介孔硅材料的靶向、智能型药物/基因递送系统,功能化羟基磷灰石成骨材料,基于两亲碳渣材料的多功能抗菌抗污膜等。

(三)研究方向和学术队伍

  以系统生物学为龙头,小分子药物分子设计和中药活性成分组研究为基础,以质量控制和药理学研究为两翼,形成系统的药物基础研究及新药研发体系。

  该学科学术带头人,邓锦波,男,1957年12月出生,博士,教授,博士生导师,德国Freiburg大学解剖系和美国田纳西大学解剖与神经生物系博士后,美国神经科学学会会员,河南大学黄河学者特聘教授。主要研究方向:①脑损伤与修复的基础研究方向:主要研究损伤后再生神经纤维突触重建过程和机制和脑缺血损伤后的修复机制;②神经毒理及神经药理学方向:主要研究亚硝酸盐和酒精暴露对胎儿神经系统发育和功能的影响;③分子发育神经生物学方向:主要研究各种神经疾病尤其老年性痴呆神经细胞结构和功能的变化,以及损伤的分子机制与防治。近五年来主持国家自然科学基金3项;发表学术论文70篇,其中SCI收录14篇。

  拥有一支结构合理、实力雄厚的学术队伍,其中教授15人,博士30人,其中黄河学者2人,校特聘教授1人。拥有河南省科技创新型团队(中药药效物质与创新药物研究),为河南省中药产业战略联盟核心科研团队。省优秀专家及学科技术带头人9人,国家新药评审专家7人,国家保健食品和化妆品评审专家7人。